Al bijna twee jaar zit Frank van de Veerdonk van het Radboudumc in het oog van de coronastorm. In die periode deed de internist-infectioloog, die in november hoogleraar werd, de ene na de andere ontdekking over hoe corona het immuunsysteem te grazen neemt. Maar nog liever kijkt hij vooruit. ‘Ik hoop dat we ooit bij elke patiënt precies weten wat hij nodig heeft.’

Zijn aanstelling als hoogleraar zat al in de pijplijn vóór corona, vertelt immunoloog Frank van de Veerdonk. ‘Maar de timing is nu wel erg mooi’. Sinds 1 november bekleedt de internist van het Radboudumc de leerstoel Immuuntherapie bij infectieziekten – midden in een pandemie.

Van de Veerdonks onderzoek richt zich voornamelijk op hoe je infecties met immuuntherapie kunt bestrijden, een methode waarbij je eigen afweersysteem een oppepper krijgt – daarover straks meer. De afgelopen twee jaar was het echter vooral corona dat zijn aandacht opslokte. Het begon met zijn ontdekking in het voorjaar van 2020, we zaten pas in de eerste lockdown, waarom de longen van sommige coronapatienten vol vocht zaten. Een gevaarlijke situatie, legt de hoogleraar uit. ‘Vocht zorgt niet alleen voor ademhalingsproblemen, maar kan ook leiden tot potentieel gevaarlijke ontstekingsreacties en andere complicaties.’

De symptomen deden Van de Veerdonk denken aan patiënten met de zeldzame aandoening heriditair angio-oedeem, HAE. HAE-patiënten hebben namelijk vergelijkbare vochtproblemen.

Tussendoor piepen

Om te begrijpen hoe dat precies zit, moeten we even een duik in de werking van ons lichaam nemen. Bij HAE, om te beginnen, lekken de bloedvaten van patiënten vocht, omdat de vaatwand een beetje poreus wordt omdat ze oprekken. De cellen die samen de buitenkant van het bloedvat vormen liggen dan niet meer strak tegen elkaar, waardoor watermoleculen er tussendoor piepen. Die lopen de longen in, en de patiënt wordt kortademig.

De oorzaak van deze vaatverwijding is een teveel aan bradykinine, een bepaalde signaalstof die in het bloed zit. Wanneer deze bradykinine vastklikt op een specifieke stof aan de buitenkant van bloedvatcellen – de zogeheten bradykininereceptor – dan denkt het bloedvat: ik moet wijder worden.

Iedereen heeft bradykinine, maar normaal gesproken zorgt weer een ander stofje ervoor dat de hoeveelheid ervan in toom wordt gehouden. Maar laat dit stofje – de ACE2-receptor in vaktaal –nu net het eerste slachtoffer van het coronavirus zijn wanneer dit virus de longen binnendringt. Bradykinine, vermoedde Van de Veerdonk, kan vervolgens ongestoord zijn gang gaan, met alle vochtproblemen van dien.

Heilige graal

Zijn idee werd bevestigd toen coronapatienten opknapten die hij op onderzoeksbasis icatibant gaf, een medicijn dat de werking van de bradykininereceptor blokkeert. Maar, denk nu niet dat met icatibant de heilige graal gevonden is als het om coronabehandeling gaat, waarschuwt de internist. ‘Icatibant werkt maar kort en is dus niet echt ideaal. Je moet het drie maal per dag injecteren. En de timing komt nauw. Als de ontstekingsreactie al op gang is, ben je al te laat.’

Daarom zette de hoogleraar in op een ander medicijn met een langere werking: lanadelumab. Dat middel zou de aanmaak van bradykinine moeten remmen, maar een eerste studie – gefinancierd door ZonMW – gaf niet de gehoopte resultaten. ‘Het had geen enkel effect op de hoeveelheid bradykinine in het bloed. We moesten weer terug naar de tekentafel.’

‘Met covid hebben we er weer een heel nieuw veld bij’

Dat is niet erg, zegt Van de Veerdonk. Sterker nog, hij houdt van dit soort supercomplexe puzzels. Het zet hem aan het denken over hoe dat hele mechanisme van bloedvatverwijding misschien toch net anders in elkaar steekt dan gedacht. Dat is precies waarom hij ooit voor de interne geneeskunde, en later de immunologie, koos en waarom hij de kans om hoogleraar te worden met beide handen greep. ‘Ik ben mateloos nieuwsgierig en ik heb altijd al graag willen weten hoe dingen werken.’ Bij de immunologie, met al haar complexiteit, kom je dan meer dan voldoende aan je trekken. ‘Met covid hebben we er weer een heel nieuw veld bij.’

Beademing

Het mooie aan immunologie is verder, vervolgt hij, dat je soms ook gevraagd wordt door collega’s om mee te kijken naar iemand die opgenomen is met klachten die ze niet begrijpen. Als een dr. House uit de gelijknamige televisieserie uit de jaren ’00 en ’10. ‘Regelmatig blijkt er dan iets aan de hand met het afweersysteem van de patiënt.’ Zoals de twee jonge broers, nog geen 35, die vorig jaar plots aan de beademing moesten door corona. Ze bleken een genetische afwijking te hebben die hun immuunsysteem verstoorde. Deze inzichten leverden publicaties op in onder andere het vooraanstaande vakblad JAMA.

Want patiënten, dat is waar Van de Veerdonk het allemaal voor doet. Alleen werken aan fundamentele onderzoeksvragen zonder een duidelijke link met de klinische praktijk zou hem niet gelukkig maken. ‘Ik ben echt van een ander slag. Voor mij begint een onderzoeksvraag bij de patiënt, en komt het antwoord uiteindelijk ook weer bij de patiënt terug, liefst in de vorm van een behandeling.’

Dat oog voor klinische toepassingen van medisch onderzoek herkent hij ook in het Radboudumc. Net zoals bij de mensen met wie hij veel samenwerkt binnen het academisch ziekenhuis, onder wie infectiologen Mihai Netea en Jos van der Meer, de inmiddels emeritus-hoogleraar infectiologie die hem in 2005 naar Nijmegen haalde.

Wereldwijd koploper

Een van zijn ambities als hoogleraar is dan ook om deze toepassingsgerichte manier van onderzoek doen verder uit te bouwen. ‘Ik denk dat we vanwege die aanpak ook zo goed zijn in Nijmegen. We willen ziektemechanismes snappen en die inzichten vervolgens in de kliniek toepassen.’

Over vijf jaar hoopt hij bijvoorbeeld dat het het Radboudumc zelf klinische trials met immunotherapie bij infectieziekten mag uitvoeren, voor zogeheten fase-II-onderzoek. Dat is het stadium in medicijnontwikkeling waarbij stoffen voor het eerst op kleine groepen mensen worden uitgetest. Van de Veerdonk: ‘Je kunt dan een soort proof-of-concept-studie doen, om aan te tonen of een middel werkt. Die mogelijkheid zou ons ziekenhuis wereldwijd koploper maken, omdat we dan de hele range bestrijken van labstudies tot testen op mensen.’

Uitzondering

Had zo’n trialcentrum er vorig jaar al gestaan, dan was de test met icatibant bijvoorbeeld een stuk makkelijk uit te voeren geweest. Nu moest Van de Veerdonk speciaal toestemming krijgen van het ziekenhuis om bij uitzondering het middel te mogen testen op een klein aantal patiënten, omdat er op dat moment geen andere behandelmogelijkheden waren. ‘Zonder eigen trial unit verlies je tijd.’

Die droom zou ook een uitkomst zijn voor de onderzoekstak die het meest centraal staat in zijn werk: immuuntherapie bij infectieziektes. In plaats van geneesmiddelen die een ziekteverwekker rechtstreeks aanpakken, krijgt bij immuuntherapie het afweersysteem van een patiënt een zetje of juist een rem – of allebei. De hoop is dat dit vervolgens zelf de bacteriën, schimmels of virussen opruimt.

Bij sommige vormen van kanker en reuma wordt deze behandelvorm de laatste jaren steeds vaker ingezet. Bij infectieziektes, denk aan corona of influenza (de seizoensgriep), staat dit echter nog in de kinderschoenen. Dat is niet gek, zegt Van de Veerdonk. ‘Bij kanker en reuma zijn mensen langdurig ziek, dus dan heb je tijd om te kijken hoe je hun immuunsysteem het beste kunt activeren of remmen.’

Immuuntherapie kan een uitkomst zijn voor sommige grieppatiënten

Bij een relatief kortdurende infectie als griep is dat een stuk uitdagender. Toch zou immuuntherapie voor sommige grieppatiënten een uitkomst kunnen zijn, legt de infectioloog uit. ‘Ongeveer één op de vijf influenzapatiënten die op de intensive care opgenomen zijn, krijgt ook een nare schimmelinfectie in de longen. Zij hebben mogelijk baat bij imuuntherapie.’

Duwtje in de goede richting

Schimmels zijn namelijk notoir lastig te bestrijden met geneesmiddelen. Maar met een beetje geluk kan het immuunsysteem van een patiënt dat wel, is het idee, met het juiste duwtje in de goede richting. Zo ver is het nu nog lang niet, zegt de hoogleraar, maar het is wel onderdeel van zijn toekomstbeeld. ‘Ik hoop dat we ooit bij elke patiënt precies weten wat hij nodig heeft, in plaats van dat we een ziekte bij iedereen op dezelfde manier behandelen.’

Wat daarvoor nodig is, legt hij uit, is dat je elke patiënt kunt profilen. Ofwel: typeren aan de hand van persoonlijke kenmerken zoals DNA en biomarkers (indicators zoals een bepaald molecuul of bloedwaarde die verband kunnen houden met een ziekte). Vervolgens kun je dan op maat gemaakte immuun- of andere therapie geven. Tegelijkertijd kan profilen helpen om te snappen waarom de een wel een infectie krijgt en de ander nergens last van heeft. Of dat nu een schimmel is of corona.